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1897年，埃里希借鉴英国著名生物统计学家费希尔(R.A.Fisher)关于酶功能的“锁钥学说”提出了“侧链假说”。他把高度特化、具有专一性的抗体和它们的抗原，比喻为钥匙和锁的关系。抗体(钥匙)有很多种形状，但每一种形状的抗体只适合一种抗原(锁)。当某个抗原进入体内时，它会碰到“抗体制造细胞”表面上的某一具有专一性的抗体而与其结合，于是启动了该“抗体制造细胞”，从而制造出更多的这种特殊抗体。“抗体制造细胞”可以对一种以上的抗原有所反应，并且在与这这些抗原的某种接触后，便大量制造出针对该抗原的抗体。从 这个卓越的假说，人们可以领略到埃利希的天才思想，因为在抗体知识极端匮乏的那个时代，就能提出如此见解，实在难能可贵，同时这也因为他的假说非常接近真实情况。

抗原抗体分子结构互补的思想，对于抗体问题的研究有深远的影响。1895年，抗体已可以用不同的方法在血清中检测出来。比利时科学家博德(J.Border)发现，当一个动物的红细胞和其他类动物的血清培育在一起时，这些红细胞会凝集在一起，因此在血清中一定存在某种使红细胞凝集的物质。5年后，奥地利免疫学家兰德斯泰纳(K.Landsteiner)发现了人类红细胞血型。当时正值第一次世界大战，大量伤员需要输血，输血却引起溶血，这促使人们开始研究红细胞。兰德斯泰纳采集他同时的血清和血红蛋白做交叉试验，发现有些相互混合后产生凝集，有些不凝集。他用免疫学、抗体的观点解释这一现象，首先提出ABO血型的概念，认为红细胞有两种抗原A和B，而每个人血清中都含有不针对自身红细胞抗原的抗体。兰德斯泰纳对人类血型的发现，为输血的实际应用打开了成功之门。同时，这一发现也首次表明，抗体并不只是针对病菌的，也可以针对不同个体的组织和细胞的。由于说明了免疫不仅仅只是机体具有的抗感染的功能，扩展了免疫学研究的范围和视野。

兰德斯泰纳是1930年因发现人类血型而荣获诺贝尔生理学医学奖后，并没有在科学征途上坐享其成，而是不懈探索、不断追求。他通过对已知化学结构的人工半抗原的研究，阐明了抗体能识别分子结构的微小差异，证明了对于各种各样的抗原，机体都能响应产生专一性的抗体。为了解释抗体抗原结合反应的特异性，20世纪30年代中期，他进一步提出了著名的“锁钥关系论”，即认为抗体和抗原结合时的关系，好比“锁”与“钥”的关系，一把钥匙开一把锁。正因为如此，抗原抗体的结合反应才表现出千姿百态的特异性。不久，兰德斯泰纳还明确定义，抗原是指能在动物体内引起抗体产生，并能和抗体专一起反应的物质。洞同一抗原，不同物种，甚至同种的不同个体，引起的免疫反应可能不同。免疫反应不只是取决于抗原的化学构造，还取决于个体的遗传特性和生理状态。此外，引入抗原的途径和佐剂的应用可能也有一定的影响。兰德斯泰纳也因此称为抗体结构研究的主要创始者。

科学发展的道路从来就不会是一帆风顺的。在兰德斯泰纳以后几年的抗体结构研究中，不但没能找到证实“锁钥关系论”的证据，反而得出了一系列难以解释的结果：不同种类的抗体，在物理化学性质上似乎没有任何差别，全像一个模子里印出来的;用理论上认为唯一可供制取“纯种”抗体的方法制取的抗体，却全然不是“纯种”抗体，而是含至少三种抗体的“混合体”，而这三种抗体的种类与特异性之间，又没有必然联系。实验和理论分析 证明，正常血清中免疫球蛋白分子的种类数目几乎是无穷大!

直到20世纪40年代，抗体结构的研究领域仍迷雾缭绕，研究迟迟没有取得突破。当时主要有两大障碍横亘在科学家面前：一是抗体分子极不均匀，使得对其结构的研究无从下手;二时候抗体分子量极大，而当时的蛋白质分析技术只能对付分子量在3万一下的蛋白质，因此对分子量均大于15万的免疫球蛋白分子速手无策。50年代末期，丹麦免疫学家杰尼(N.K.Jerne，1984年诺贝尔生理学医学奖得主)和澳大利亚病毒学家、免疫学家博内特(F.M.Burnet，1960年诺贝尔生理学医学奖得主)提出了获得性免疫的无性繁殖系统选择学说，主张抗体有选择地免疫活性细胞表面的抗原受体结合，并刺激它增生、分化成为一群浆细胞，最后产生结合专一性相同的抗体。抗原选择预先存在的细胞，而不是像美国生物化学家鲍林(L.Pauling)曾经假定的那样，作为一个模版来塑造抗体。这一学说推动了抗体研究和整个免疫学的突飞猛进。也正是这个时期，波特和埃德尔曼在建立抗体分子的基本结构方面做出了重要贡献。